Association POLYPOSES FAMILIALES France

Dans quelques années, les maladies génétiques graves ne seront-elles plus qu'un mauvais souvenir? c'est le rêve de plusieurs chercheurs qui, depuis quelques années, travaillent avec un nouvel outil de modification génétique révolutionnaire.

En août dernier, Aux Etats-Unis, une équipe internationale de chercheurs a modifié in utero des gènes porteurs d'une maladie héréditaire, la cardiomyopathie hypertrophique.  Une expérience réalisée grâce aux ciseaux génétiques CRISPR-Cas9, découverts en 2012 par deux chercheuses : la Française Emmanuelle Charpentier, du Max Planck Institute for Infection biology (Allemagne), et l'Américaine Jennifer Doudna, de l'Université de Berkeley.

Comment fonctionnent ces ciseaux génétiques CRISP-Cas9 ?

Nous avons tous dans nos cellules un long ruban d'ADN, cette fameuse double hélice. Il est constitué de paires de bases azotées, appelées également nucléotides, que l'on symbolise par des lettres, ATGC.

Pour procéder à des découpes de segments d'ADN, les chercheurs vont fabriquer de l'ARN. Une suite de bases azotées, qui va venir se fixer sur les brins d'ADN de manière complémentaire."Pour l'ADN, en face d'une base A on a toujours une base T. Et en face d'une base C on a toujours une base G. C'est la même chose avec l'ARN, sauf que la thymine est remplacée par l'uracile. Vous pouvez donc construire une séquence complémentaire, comme la clé qui rentre dans la serrure. Vous allez pouvoir fabriquer un ARN qui va très précisément reconnaître une certaine séquence d'ADN, celle que vous cherchez à cibler. Et vous allez pouvoir diriger votre construction guide vers une partie très précise du gène que vous cherchez à modifier", explique Hervé Chneiweiss.

Cet ARN a une autre propriété, d'où son qualificatif de "guide" : non seulement il possède cette séquence de reconnaissance, sa tête chercheuse, mais il a aussi une queue qui permet d'attirer la protéine Cas9, de lui servir de plateau, de support. Et cette protéine Cas9 a une particularité :

Une fois que la protéine-ciseaux Cas9 a fait son oeuvre, la séquence d'ADN présente un trou, une cassure que la cellule va vouloir réparer. Pour cela, explique le scientifique, elle a deux possibilités :

- soit elle fait appel à un système peu fiable qu'on appelle le NHEJ, le "Non-homologous end joining" : "Ce système va combler le trou, mais soit oublier une base, soit en rajouter une ou deux, c'est ce qu'on appelle les 'indel', et le gène ne pourra plus s'exprimer. Donc c'est un moyen très pratique d'invalider l'expression d'un gène." Un système qui permet donc aux chercheurs de mieux comprendre le fonctionnement d'un gène.

- soit elle choisit un mécanisme de réparation beaucoup plus fiable, à haute fidélité, appelé le système HR : "On va amener une séquence d'ADN, qu'on appelle un oligonucléotide, qui va servir de modèle, que le système HR pourra recopier, on peut ainsi corriger la séquence génétique comme on le souhaite", précise Hervé Chneiweiss. Un système qui permet purement et simplement de réparer une séquence d'ADN défectueuse.

Evidemment, l'utilisation de ces ciseaux génétiques n'est pas sans réveiller le spectre de l'eugénisme et soulève donc un grand nombre de questions éthiques. De différents ordres, selon que l'on s'intéresse aux végétaux, aux animaux ou aux hommes. Chez l'homme, lorsque c'est un procédé de lutte contre une tumeur par exemple, ou contre le virus du sida, cela ne pose pas beaucoup de questions éthiques. Mais les modifications chez l'embryon soulèvent d'ores et déjà bien des débats, même si elles ne se font aujourd'hui que dans le cadre de la recherche fondamentale.

Cette avancée importante dans le domaine de la génétique pourrait offrir dans le futur des possibilités dans le traitement des maladies génétiques telles que les polyposes familiales.

Source: "Comment fonctionnent les ciseaux CRISP-Cas9 capable de couper l'ADN à volonté?" France Culture/août 2017 rédigé par Hélène Combis-Schlumberger