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Les données métaboliques in vitro ont suggéré que le Cialis est principalement métabolisé via la voie du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans le foie (données internes, Lilly ICOS LLC). Ces résultats in vitro ont justifié une investigation clinique des effets du Cialis sur l'activité du CYP3A4. Cela a été évalué en examinant comment le Cialis influence le métabolisme de la lovastatine, un substrat du CYP3A4. Chez des volontaires sains, le Cialis, à des concentrations thérapeutiques, n’a eu aucun effet sur le métabolisme de la lovastatine (données internes, Lilly ICOS LLC), indiquant que le Cialis n’inhibe ni n’induit la voie CYP3A4.

De plus, les effets d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) et d’un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) sur la pharmacocinétique du Cialis ont été examinés dans une étude clinique de phase I en pharmacologie (données internes, Lilly ICOS LLC). Chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration de Cialis en fonction du temps a augmenté de 107 % lorsque le Cialis était co-administré avec le kétoconazole. À l'inverse, la co-administration de rifampicine et de Cialis a réduit l'AUC de 88 %. Ces résultats confirment que le Cialis n'inhibe ni n'induit le CYP3A4 et corroborent les données in vitro montrant que le Cialis est principalement métabolisé via la voie CYP3A4 dans le foie humain.

Plusieurs études pharmacocinétiques conventionnelles ont été réalisées pour étudier l'effet de facteurs intrinsèques (âge et diabète) et extrinsèques (moment de la prise, consommation d’alcool et alimentation) sur la pharmacocinétique du Cialis. Une exposition systémique au Cialis (10 mg) était 25 % plus élevée chez les personnes âgées que chez les jeunes sujets, ce qui indique une légère diminution de la clairance avec l’âge. Cependant, cette augmentation d'exposition liée à l’âge n’a pas été considérée comme cliniquement significative. De même, l’exposition systémique au Cialis, mesurée par l'AUC, a diminué de 19 % chez les sujets diabétiques. Cette variation n’était ni statistiquement ni cliniquement significative et ne nécessite pas d’ajustement de dose.

Concernant les facteurs extrinsèques, des études ont montré que la consommation alimentaire avant l’administration de Cialis n’altérait ni la vitesse ni l’étendue de son absorption. De plus, la prise de Cialis deux heures avant la consommation d’alcool n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique à l’alcool, et aucune interaction pharmacodynamique n’a été démontrée entre le Cialis et l’alcool. Enfin, l’heure de prise du Cialis (matin ou soir) n’a eu aucun impact sur sa distribution systémique.

Profil d'efficacité et de sécurité

Évaluation de l'efficacité

Dans les études randomisées contrôlées avec le Cialis, les effets sur la fonction érectile ont été évalués à l'aide du questionnaire International Index of Erectile Function (IIEF), des journaux de profil de rencontres sexuelles (Sexual Encounter Profile ou SEP), et d’une question globale d’évaluation (Global Assessment Question ou GAQ).

L’IIEF est un questionnaire auto-administré de 15 items couvrant cinq domaines de la fonction sexuelle (sur une période donnée) : fonction érectile, fonction orgasmique, désir sexuel, satisfaction des rapports et satisfaction globale. Les réponses à chaque question vont de 0 (« aucune activité sexuelle/pas de tentative ») à 5 (« presque toujours/toujours » ou « pas difficile »), des scores plus élevés indiquant une meilleure fonction sexuelle.

Le domaine de la fonction érectile de l’IIEF inclut six questions sur l'obtention et le maintien d'une érection, la fréquence de pénétration, et la confiance en sa capacité d’avoir une érection. Le score maximum dans ce domaine est de 30. Les journaux SEP permettent aux patients ou à leurs partenaires de noter certains aspects de l’activité sexuelle via des réponses « oui »/« non ». Enfin, la GAQ évalue l’efficacité du traitement par la question : « Le traitement que vous prenez a-t-il amélioré vos érections ? », nécessitant une réponse simple « oui » ou « non ».

Sécurité

Lors de chaque visite, les événements indésirables ont été surveillés, les signes vitaux mesurés et des tests de laboratoire (biochimie sérique, hématologie, analyse d’urine) effectués. Un électrocardiogramme à 12 dérivations, l’historique médical et un examen physique ont également été réalisés au début et/ou à la fin de l’étude.

Les études ont respecté la Déclaration d’Helsinki. Les protocoles d’étude et les documents de consentement éclairé ont été examinés et approuvés par des comités d’éthique. Les patients et leurs partenaires ont fourni un consentement éclairé écrit.

Sécurité et efficacité intégrées

Un total de 1112 patients ont été inclus dans cinq essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, et à groupes parallèles menés dans 74 centres d'études à travers le monde【20】. Lors de la visite de dépistage, l’historique médical, un examen physique et des tests de sécurité en laboratoire, y compris un électrocardiogramme, ont été effectués. Les patients ayant tenté au moins quatre rapports sexuels pendant une période d’observation sans traitement ont été assignés de manière aléatoire à recevoir un placebo (n = 308) ou Cialis à des doses fixes de 2,5 mg (n = 74), 5 mg (n = 151), 10 mg (n = 321) ou 20 mg (n = 258). Toutes les doses n’étaient pas incluses dans chaque étude.

L

es patients ont été invités à prendre leur traitement selon les besoins avant une activité sexuelle, sans restriction quant au moment des rapports après la prise ni au moment de l'ingestion d'aliments ou d'alcool par rapport au traitement. Une dose maximale par jour était autorisée. Les participants étaient suivis toutes les quatre semaines jusqu'à la fin de l’étude ou un arrêt anticipé.

Les hommes de 18 ans ou plus ayant des antécédents d’au moins trois mois de dysfonction érectile (DE) légère à sévère d’origine organique, psychogène ou mixte (déterminée par l’investigateur) et étant dans une relation monogame avec une partenaire féminine étaient éligibles pour participer. Les patients étaient exclus s’ils ne parvenaient pas à obtenir une érection après une prostatectomie radicale ou une chirurgie pelvienne, ou s’ils présentaient des déformations ou implants péniles cliniquement significatifs. Les autres critères d’exclusion comprenaient un AVC récent, un traumatisme médullaire, des maladies cardiovasculaires (angine instable, infarctus du myocarde ou revascularisation dans les 90 jours précédents, ou hypertension mal contrôlée), et/ou une insuffisance rénale ou hépatique significative. Les hommes sous nitrates, chimiothérapie ou antiandrogènes étaient également exclus.

Les effets du Cialis sur la fonction érectile ont été évalués à l'aide de l'Index international de la fonction érectile (IIEF)[19], des journaux de profil des rencontres sexuelles (SEP) et de la question d'évaluation globale (GAQ). L’IIEF était administré au départ et toutes les quatre semaines après le début du traitement. Les patients remplissaient les journaux SEP après chaque tentative sexuelle tout au long de l’étude, et le GAQ était évalué à la fin de l’étude ou lors de la visite d'arrêt.

Les trois critères principaux d'efficacité étaient les changements moyens entre le départ et la fin concernant : le score du domaine de la fonction érectile de l'IIEF, le pourcentage de réponses « oui » à la question 2 du SEP (« Avez-vous réussi à insérer votre pénis dans le vagin de votre partenaire ? ») et à la question 3 du SEP (« Votre érection a-t-elle duré assez longtemps pour permettre un rapport sexuel réussi ? »).

Les résultats ont montré que le Cialis, à des doses de 2,5 mg à 20 mg, améliore significativement la fonction érectile selon tous les critères principaux d'efficacité. Par exemple, les patients prenant 10 mg et 20 mg de Cialis ont rapporté un taux de succès de 61 % et 75 % respectivement pour les rapports réussis, comparé à 32 % dans le groupe placebo【20】.

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